圣地亚哥是由西班牙征服者佩德罗·德·巴尔迪维亚于1541年2月12日所建立，建立之时命名为"Santiago del Nuevo Extremo"(新埃斯特雷马的圣地亚哥)，命名的缘由是以圣雅各伯之名和巴尔迪维亚的西班牙故乡埃斯特雷马杜拉结合而来。建城仪式在Huelén山丘(现圣卢西亚山)上举行，巴尔迪维亚之所以选择在该地建城，是由于当地的气候、丰富的植被、马普丘河的水源以及容易的防守形势。

圣地亚哥是一座拥有400多年历史的古城。1541年，西班牙殖民者瓦尔迪维亚率领150名骑兵来到这里，在位于城市中心的圣卢西亚山上修筑了西班牙在南美洲大陆上的第一座炮台，并在山下用泥砖和草木建筑了一批原始的住宅区，这就是圣地亚哥城的雏形。1818年4月5日，经过智利争取独立战争中一场决定性战役--迈普之战后，圣地亚哥成为智利的首都。公元19世纪因智利发现铜矿并逐渐大规模开采，城市迅速得到发展。在随后的年月里，数次遭受地震、洪水等自然灾害的破坏，市区历史性建筑物受到严重毁坏。今天的圣地亚哥是一座现代化的城市，面积640多平方公里，人口534万，是智利最大城市，全国政治、经济、文化和交通中心。